发现阿尔茨海默氏症和免疫细胞功能障碍之间的新联系

在 iScience 杂志上发表的一项研究中，该团队表明，在模拟阿尔茨海默病关键方面的小鼠模型中，微妙的癫痫活动会促进异常的脑部炎症。 科学家们表明，阿尔茨海默病的多个已知参与者都符合神经系统和免疫系统之间这种有趣的联系，包括经常错误折叠并聚集在患病大脑中的蛋白质 tau，以及该疾病的遗传风险因素 TREM2。

“我们的研究结果提出了预防和逆转大脑网络和免疫功能中与阿尔茨海默氏症相关的异常的方法，”格莱斯顿神经疾病研究所所长、新研究的资深作者 Lennart Mucke 医学博士说。 “这些干预措施可以减轻疾病症状，甚至可能有助于改变疾病的进程。”

连接癫痫活动和脑部炎症

科学家们早就知道阿尔茨海默病与大脑的慢性炎症有关。 这种炎症的一个驱动因素似乎是淀粉样蛋白以“斑块”的形式积累，这是该疾病的神经病理学标志。

在这项新研究中，研究人员将非惊厥性癫痫活动确定为阿尔茨海默病相关小鼠模型中慢性脑部炎症的另一个关键驱动因素。 这种微妙的癫痫活动也发生在很大比例的阿尔茨海默病患者中，并且可以预测患者认知能力下降速度更快。

“这种亚临床癫痫活动可能加速认知能力下降的一种方式是通过促进大脑炎症，”Mucke 小组的科学家、该论文的第一作者 Melanie Das 博士说。 “我们很高兴找到两种抑制癫痫活动和脑部炎症的治疗干预措施。”

在小鼠模型中，科学家们通过使用基因工程消除促进神经元过度兴奋（同时放电过多神经元）的蛋白质 tau 来预防这两种异常。 通过用抗癫痫药物左乙拉西坦治疗小鼠，他们还能够至少部分逆转神经网络和免疫细胞的变化。

最近 Mucke 先前工作中出现的左乙拉西坦的一项临床试验揭示了阿尔茨海默病和亚临床癫痫活动患者的认知益处，并且正在开发降低 tau 的疗法，这也是建立在 Mucke 实验室的研究基础上的。 这项新研究重申了这些治疗方法对处于阿尔茨海默病早期阶段的人来说是多么有希望。

有影响力的阿尔茨海默病风险基因的新功能

炎症并不完全相同。 它可以引发疾病，如类风湿性关节炎等疾病，或者它可以帮助身体愈合，例如，在割伤后。

“重要的是要区分阿尔茨海默病是导致过多的严重炎症，还是导致良好炎症的失败，或两者兼而有之，”Mucke 说，他也是加州大学旧金山分校的约瑟夫·B·马丁神经科学杰出教授和神经病学教授。 “观察大脑中炎症细胞的激活并不能立即告诉你激活是好是坏，所以我们决定进一步调查。”

Mucke 和他的同事发现，当他们降低小鼠大脑中的癫痫活动时，受影响最大的炎症因子之一是 TREM2，它由大脑的常驻免疫细胞小胶质细胞产生。 携带 TREM2 基因变异的人患阿尔茨海默病的可能性是携带正常 TREM2 的人的 XNUMX 到 XNUMX 倍，但科学家们仍在努力破解这种分子在健康和疾病中所起的确切作用。

科学家们首先表明，TREM2 在具有淀粉样斑块的小鼠大脑中增加，但在抑制其癫痫活动后减少。 为了找出原因，他们检查了 TREM2 是否会影响小鼠对可引起癫痫活动的低剂量药物的敏感性。 TREM2 水平降低的小鼠对这种药物的反应比 TREM2 水平正常的小鼠表现出更多的癫痫活性，这表明 TREM2 有助于小胶质细胞抑制异常的神经元活动。

“TREM2 的这种作用是出乎意料的，这表明大脑中 TREM2 水平的增加实际上可能起到有益的作用，”Das 说。 “TREM2 的主要研究对象是阿尔茨海默病的病理特征，如斑块和缠结。 在这里，我们发现这种分子还具有调节神经网络功能的作用。”

“增加阿尔茨海默病风险的 TREM2 遗传变异似乎损害了其功能，”穆克补充道。 “如果 TREM2 不能正常工作，免疫细胞可能更难抑制神经元过度兴奋，这反过来可能会导致阿尔茨海默病的发展并加速认知能力下降。”

几家制药公司正在开发抗体和其他化合物来增强 TREM2 的功能，主要是为了增强淀粉样斑块的去除。 据 Mucke 称，此类治疗还可能有助于抑制阿尔茨海默病和相关疾病中的异常网络活动。