癌症和 COVID 研究：细胞因子的作用

本次特别会议由台北医科大学董事会主席张文昌博士和台北医科大学讲座教授颜云博士共同主持，2020年唐人生物制药科学奖三位获奖者主讲，博士。 Charles Dinarello、Marc Feldmann 和 Tadamitsu Kishimoto，提供了有关细胞因子在炎症和 COVID-19 疾病中的作用以及可能的治疗方法的宝贵信息。

Dinarello 博士的第一场讲座题为“白细胞介素-1：全身和局部炎症的主要介质”，始于 1971 年他从人类白细胞中纯化白细胞热原。然后他花了六年时间才确定了两种发烧——产生分子，后来命名为 IL-1α 和 IL-1β。 1977 年，研究成果发表在《美国国家科学院院刊》上，对于 Dinarello 博士来说，“这是细胞因子生物学史上的重要一步”，因为鼓励生命科学领域的许多人研究免疫系统对人体生理的影响。 结果，细胞因子生物学迅速扩展。 他还谈到在人类早期实验之后，“细胞因子被用作治疗的历史发生了巨大变化”，重点转移到了“抑制细胞因子，例如 IL-1，例如 TNF，例如 IL- 6。” 为了帮助观众了解IL-1家族促炎分子所构成的复杂网络，Dinarello博士详细阐述了IL-1家族成员的信号转导、它们的促炎和抗炎特性，以及IL-1家族成员的症状。不同的炎症性疾病，以方便听众正确把握讲座的后半部分“Il-1阻滞剂的临床应用”。 正如 Dinarello 博士所说，IL-1 过量产生是许多疾病的常见原因。 另一方面，IL-1Ra可以抑制IL-1α和β，阻断IL-1R信号。 Anakinra，一种重组人 IL-2Ra 已被生产出来。 它用于治疗类风湿性关节炎，还可以预防 1 型糖尿病的血糖紊乱。 此外，诺华成功研发的抗IL-1β单克隆抗体canakinumab已获批用于多种疾病，从罕见的遗传性疾病、风湿性疾病、自身免疫和炎症性疾病到心血管疾病。 涉及canakinumab的最激动人心的消息是临床试验CANTOS，它出人意料地证明了canakinumab在治疗癌症方面具有重要作用。 因此，Dinarello 博士认为，阻断 IL-XNUMX 可以迎来一种新的癌症治疗方法的曙光。

第二位演讲者 Feldmann 博士分享了他对“将自身免疫中的分子见解转化为有效治疗”的看法。 他讲座前半部分的重点是他如何发现抗肿瘤坏死因子可以有效治疗类风湿性关节炎。 给予高剂量或低剂量的这种药物可以阻断 TNF，同时还可以迅速减少其他炎症介质的产生。 在他们早期的实验中，Feldmann 博士和他的团队证明，大约 50% 的类风湿性关节炎患者对使用抗 TNF 和抗癌药物甲氨蝶呤的联合治疗有反应。 这让他相信“在治愈每位患者之前，我们还有很长的路要走。” 在演讲的后半部分，Feldmann 博士告诉我们，“TNF 是一种非常不寻常的冥想者，因为它有两个不同的靶点：驱动炎症的 TNF 受体-1 (TNFR1) 和发挥非常重要的作用的 TNF 受体 2对面的。 所以如果你阻断了所有的 TNF，你就阻断了受体。 你阻止了炎症，但你也阻止了身体试图抑制炎症。” 因此，他和他的同事正在“生成工具的过程中”，并且已经在不改变调节性 T 细胞功能的情况下阻断了 TNFR1。 此外，Feldmann 博士提到了抗 TNF 在解决许多未满足的医疗需求方面的潜力，例如通过将抗 TNF 注射到手掌中来治疗手部纤维化。 然而，他指出了他最初开发的抗 TNF 有两个明显的缺点：成本过高和“它是一种注射药物”。 因此，开发出“更便宜的口服药”，将给社会带来更大的利益。 在整个讲座中，Feldmann 博士不断提到他曾经或正在合作进行不同项目和实验的许多人，因为他试图将他从这些经历中学到的信息带回家：“如何有效地与他人合作”以确保他们的研究不断突破。 他职业生涯的标志是找到“有才华的人一起工作”，并“与他们一起”取得“比我们单独做的更多”的成就。

Kishimoto 博士发表了主题为“白细胞介素 6：从关节炎到 CAR-T 和 COVID-19”的第三讲，提请听众注意 IL-6 是如何被发现的，为什么 IL-6 是一种多效性分子，以及为什么IL-6“负责抗体的产生和炎症的诱导。” 他还阐明了 IL-6 对自身免疫性疾病的影响以及 IL-6 如何触发细胞因子风暴。 Kistimoto 博士在演讲的早期就明确指出，已发现 IL-6 的过度产生与许多疾病有关，例如心脏粘液瘤、卡斯尔曼病、类风湿性关节炎和幼年特发性关节炎 (JIA) 的全身性发作。 为了解决由 IL-6 过度产生引起的炎症反应，岸本博士和他的团队试图通过阻断 IL-6 信号来治疗患者。 随后，重组人源化抗IL-6受体单克隆抗体tocilizumab研发成功，已获100多个国家批准用于治疗类风湿关节炎和JIA。 关于如何调节 IL-6 的产生以及为什么 IL-6 过度产生经常发生在慢性炎症疾病中，岸本博士解释说，IL-6 的稳定在很大程度上取决于其信使 RNA。 为了拯救遭受 CAR-T 细胞诱导的细胞因子风暴的患者，医学界的许多人现在将使用托珠单抗来缓解这种疗法的副作用。 鉴于这个例子，岸本博士和他的团队推测托珠单抗也可以有效帮助重病 COVID-19 患者对抗细胞因子风暴。 多项大规模临床试验证明，它可以降低需要有创通气的可能性或死亡风险。 为此，美国食品和药物管理局和世界卫生组织都发布了托珠单抗用于治疗 COVID-19 患者的紧急使用授权。 在本次讲座中，岸本博士为我们全面概述了他带领团队在过去 6 年开展的 IL-50 研究。 这是他们从基础研究到药物开发和临床应用的一段旅程。

2020 年唐人奖生物制药科学奖获得者的这三场讲座将于 4 月 7 日下午 8 点至晚上 27 点（GMT+XNUMX）在唐奖 YouTube 频道首播。