加快一个随着年龄增长而减慢的过程可以防止动脉粥样硬化，这是心脏病发作和中风的主要原因。 在今天在线发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS) 上的研究结果中，由医学博士 Ana Maria Cuervo 领导的阿尔伯特爱因斯坦医学院的科学家成功地减少了小鼠的动脉狭窄斑块，否则这些斑块会发展成这些斑块。病变。 研究人员通过促进伴侣介导的自噬 (CMA) 来做到这一点，这是一种细胞管家过程，Cuervo 博士于 1993 年发现并于 2000 年命名。
“我们在这项研究中表明，我们需要 CMA 来预防动脉粥样硬化，当 CMA 下降时，动脉粥样硬化会变得严重并进展——当人们变老时也会发生这种情况，”发育和分子生物学以及医学教授 Cuervo 博士说, Robert and Renée Belfer 神经退行性疾病研究主席，爱因斯坦衰老研究所联合主任。 “但同样重要的是，我们已经证明增加 CMA 活动可以成为遏制动脉粥样硬化和阻止其进展的有效策略。”
令人印象深刻的 CMA 简历
CMA 通过选择性降解细胞所含的许多蛋白质来保持细胞正常运作。 在 CMA 中，专门的“伴侣”蛋白与细胞质中的蛋白质结合，并引导它们进入被称为溶酶体的充满酶的细胞结构中被消化和回收。 Cuervo 博士破译了许多参与 CMA 的分子参与者，并表明 CMA 通过及时降解关键蛋白质，调节许多细胞内过程，包括葡萄糖和脂质代谢、昼夜节律和 DNA 修复。 她还发现，被破坏的 CMA 会使受损蛋白质积累到毒性水平，从而导致衰老，并且当神经细胞中发生毒性积聚时，会导致神经退行性疾病，包括帕金森氏症、阿尔茨海默氏症和亨廷顿氏症。
Dr. Cuervo's achievements were recognized in 2019 when she was elected to the National Academy of Sciences (NAS). In 1996, the NAS began inviting its newly elected members to submit a special Inaugural Article to PNAS that would underscore the member's scientific contributions. 由于与 COVID-19 大流行相关的延误，今天关于 CMA 对动脉粥样硬化的保护作用的论文是 Cuervo 博士的首篇 PNAS 论文，并增加了她关于 CMA 重要性的工作。
反击斑块
心血管疾病 (CVD) 是世界上主要的死亡原因，超过 80% 的心血管疾病死亡是由于心脏病发作和中风。 反过来，心血管疾病通常与动脉粥样硬化有关：斑块（一种由脂肪、胆固醇、钙和其他物质组成的粘性物质）在动脉壁内积聚。 积聚的斑块使动脉硬化和变窄，阻止它们将含氧血液输送到心肌（导致心脏病发作）、大脑（中风）和身体其他部位。
为了研究 CMA 在动脉粥样硬化中的作用，Cuervo 博士及其同事通过给小鼠喂食脂肪含量高的西方饮食 12 周并监测动物斑块影响的主动脉中的 CMA 活性来促进小鼠的动脉粥样硬化。 CMA活性最初随着饮食挑战而增加； 然而，12 周后，斑块积聚显着，在已知在动脉粥样硬化中出现功能障碍的两种细胞（巨噬细胞和动脉平滑肌细胞）中几乎没有检测到 CMA 活性，导致动脉内斑块积聚。
“CMA 似乎在保护巨噬细胞和平滑肌细胞方面非常重要——尽管有促进动脉粥样硬化的饮食，但至少在一段时间内帮助它们正常工作，直到它们的 CMA 活动基本停止，”Cuervo 博士说。 她指出，给完全缺乏 CMA 活性的小鼠喂食高脂肪饮食产生了 CMA 重要性的更强有力的证据：斑块比同样采用高脂肪饮食的对照动物的斑块大近 40%。
老鼠和男人
研究人员发现证据表明，弱 CMA 活性也与人的动脉粥样硬化有关。 一些中风患者接受了称为颈动脉内膜切除术的外科手术，该手术切除了颈动脉受斑块影响的部分，以降低第二次中风的风险。 Cuervo 博士和她的同事分析了 62 名首次中风患者的颈动脉节段的 CMA 活动，这些患者在手术后进行了三年的随访。
“那些在第一次中风后 CMA 水平较高的患者从未发生过第二次中风，而几乎所有 CMA 活动低的患者都发生了第二次中风，”Cuervo 博士说。 “这表明您的 CMA 活动水平在动脉内膜切除术后可以帮助预测您第二次中风的风险并指导治疗，特别是对于 CMA 低的人。”
调高 CMA，调节动脉粥样硬化
该研究首次表明，增加 CMA 可能是防止动脉粥样硬化变得严重或进展的有效方法。 研究人员在喂食促动脉粥样硬化、高脂肪西方饮食的小鼠中对 CMA 进行基因“上调”，然后将它们与喂食相同饮食 12 周的对照小鼠进行比较。 与对照小鼠相比，经 CMA 增强的小鼠的血脂谱显着改善，胆固醇水平显着降低。 与对照小鼠中的斑块相比，在转基因小鼠中形成的斑块病变明显更小且严重程度更轻。 幸运的是，人们不需要基因改变就能从这一发现中受益。
“我和我的同事已经开发出药物化合物，这些化合物已显示出在大多数小鼠组织和人源细胞中安全有效地增加 CMA 活性的前景，”Cuervo 博士说。 爱因斯坦已经为这项基础技术申请了知识产权。
PNAS 论文的标题是“伴侣介导的自噬对动脉粥样硬化的保护作用”。 其他爱因斯坦作者是 Julio Madrigal-Matute，Ph.D.，Dario F. Riascos-Bernal，Antonio Diaz，MD，Ph.D.，Inmaculada Tasset，Ph.D.，Adrian Martin-Segura，Ph.D.，Susmita Kaushik, Ph.D., Simoni Tiano, MD, Matthieu Bourdenx, Ph.D., Gregory J. Krause, MS, Nicholas Sibinga, MD, Fernando Macian, MD, Ph.D. 和 Rajat Singh, MD共同通讯作者是荷兰马斯特里赫特大学医学中心和英国爱丁堡大学的 Judith C. Sluimer 博士。
从这篇文章中可以得到什么：
- Cuervo, professor of developmental and molecular biology and of medicine, the Robert and Renée Belfer Chair for the Study of Neurodegenerative Diseases, and co-director of the Institute for Aging Research at Einstein.
- After 12 weeks, however, plaque buildup was significant, and virtually no CMA activity could be detected in the two types of cells—macrophages and arterial smooth muscle cells—that are known to malfunction in atherosclerosis, leading to the buildup of plaque within arteries.
- Cuervo and colleagues promoted atherosclerosis in mice by feeding them a fatty Western diet for 12 weeks and monitoring CMA activity in plaque-affected aortas of the animals.
